Con una masa de 2 a 3 kg, el sistema inmunológico pertenece a los grandes órganos del organismo humano. Las células inmunitarias y el tejido linfático están distribuidos por todo el cuerpo. Además de su complejidad, el sistema inmunológico tiene una dinámica impresionante en términos de división y muerte celular, la remodelación de órganos a través de la migración y emigración celular, los cambios a través de la diferenciación son la regla. El sistema inmunológico es el órgano más importante para la integridad, individualidad y salud del organismo.
La división clásica consiste en un sistema inmunológico congénito y adaptativo.
Las células del sistema inmunitario innato (no específico)
Las células del sistema inmunológico innato incluyen los macrófagos y los monocitos. En los tejidos tienen propiedades ligeramente diferentes. Dado que los macrófagos se encuentran en todos los tejidos, suelen ser los primeros en reconocer y fagocitar a los patógenos invasores. Al mismo tiempo, se advierte a las células del organismo y la secreción de citoquinas, las sustancias mensajeras del sistema inmunológico, desencadena la cascada de mecanismos de defensa específicos.
Además, los granulocitos polimorfonucleares pertenecen a las células del sistema inmunitario innato. Los neutrófilos, granulocitos basófilos y eosinófilos apenas se encuentran en el tejido, se encuentran en la sangre periférica. En el caso de las infecciones, se forman cada vez más en la médula ósea y luego se llevan en grandes cantidades al foco de la inflamación. Allí tienen tareas específicas que realizar.
Además, los mastocitos sólo se encuentran en el tejido (especialmente en la piel y las membranas mucosas). Si detectan agentes infecciosos o reciben estímulos de activación especiales (p. ej. IgE), liberan sustancias tóxicas en cuestión de segundos. A través de las secreciones de citoquinas, los mastocitos también son capaces de atraer más células y desarrollar reacciones inflamatorias.
Las células dendríticas interdigitantes (células dendríticas, DCs) migran como células inmaduras de la sangre a los tejidos, donde forman numerosas ramas tiernas. Como células de Langerhans forman una densa red en la piel con los apéndices. Cuando son activadas por agentes infecciosos, estas células dejan de pinocytizarse y migran con el flujo linfático hacia los ganglios linfáticos y presentan a los linfocitos los antígenos que han absorbido en el tejido.
Otra forma son las células dendríticas foliculares (CDF). Forman una red en los folículos de las células B de los órganos linfáticos secundarios. Se especializan en la absorción de sustancias antigénicas que alcanzan con el flujo linfático y las presentan a los linfocitos B.
Las células asesinas naturales (NK) son linfocitos que se especializan en matar células infectadas, células tumorales y células “etiquetadas” por anticuerpos.
Las células del sistema inmunológico adaptativo (adquirido, específico).
Las células del sistema inmunológico adaptativo son linfocitos con un núcleo grande, casi redondo y un margen citoplasmático estrecho. Se distinguen los linfocitos B y los linfocitos T. Estas células se caracterizan por receptores de antígenos distribuidos clonalmente. Un clon es la descendencia de una célula. Esto significa que los receptores de antígenos de los linfocitos B y T individuales difieren entre sí. Los receptores de antígenos distribuidos clonalmente constituyen la base molecular de la extraordinaria discriminación del sistema inmunitario adaptativo.
Las células del sistema inmunológico adaptativo son los linfocitos B y los linfocitos T.
En los humanos, los linfocitos B maduran en la médula ósea. Los receptores de antígenos se denominan receptores de células B. Son inmunoglobulinas o anticuerpos anclados en membranas. Cuando se activan los linfocitos B, se diferencian en células plasmáticas. Estas células están especializadas en sintetizar grandes cantidades de inmunoglobulinas y secretarlas en forma soluble. Una célula plasmática puede producir hasta 2000 moléculas de anticuerpos por segundo.
Los linfocitos T se extraen de la médula ósea y se forman en el timo en células T ayudantes y linfocitos T citotóxicos (CTL). Los linfocitos T reconocen sus antígenos a través de los receptores de células T distribuidos clonalmente (TCR). Las células T ayudan a optimizar la respuesta inmune. Por ejemplo, pueden estimular a los linfocitos B para que produzcan anticuerpos y ayudar a los macrófagos a matar los microorganismos absorbidos. Las células T-helper reguladoras (Treg) actúan en la dirección opuesta y suprimen la respuesta inmunitaria. Tienen la función vital de proteger al propio organismo de los ataques del sistema inmunitario y limitar las reacciones inmunitarias y, por lo tanto, el daño causado por los mecanismos efectores agresivos del sistema inmunitario. Los CTL se especializan en matar células infectadas.
La red inmunorreguladora innata y adquirida de presentación de antígenos
Las células de la defensa no específica son esenciales para la función de las células T colaboradoras.
La activación de las células presentadoras de antígeno (CPA), como los macrófagos, las células dendríticas y las células B presentadoras de antígeno, es un primer paso necesario para desencadenar una respuesta inmunitaria adaptativa.
Los linfocitos T son necesarios para el control de los patógenos intracelulares y para la activación de los linfocitos B contra la mayoría de los antígenos. Los linfocitos T reconocen antígenos extraños en fragmentos de péptidos que están unidos a proteínas del principal complejo de histocompatibilidad (MHC).
A través del sistema innato del complemento, los patógenos también son opsonizados humoralmente utilizando proteasas para etiquetarlos para su destrucción por los fagocitos y así apoyar o “complementar” el sistema inmunológico. Los monocitos siempre están presentes en el tejido y se convierten en macrófagos fagocíticos en la inflamación.
La reacción de los macrófagos a los lipopolisacáridos bacterianos (LPS) depende de la unión de CD14 (complejo receptor LPS) al receptor de peaje 4 (TLR-4), que posteriormente conduce a la producción de citoquinas y quimioquinas que promueven la inflamación, así como a la expresión de moléculas estimulantes.
Las quimiocinas atraen más células de defensa al sitio de la infección. Los granulocitos de neutrófilos son activados por la interleuquina 8 (IL-8) y el factor de necrosis tumoral α (TNF -α). Son los primeros en cruzar las paredes de los vasos sanguíneos y penetrar el área de inflamación. Aquí producen radicales de oxígeno y monóxido de nitrógeno (NO) como arma contra los intrusos a través del estallido respiratorio. Para proporcionar peróxido de hidrógeno y aniones superóxido, tienen oxidasas NADPH en sus lisosomas. Los granulocitos muertos de neutrófilos con residuos de fagocitos forman el componente principal del pus.
Para prevenir que la inflamación se propague, los macrófagos activados liberan TNF¬-α localmente, lo que conduce a la coagulación de la sangre en los vasos sanguíneos circundantes. Sin embargo, si se produce una liberación sistémica de TNF-α como resultado de la sepsis, se desarrolla una coagulopatía de consumo con insuficiencia multiorgánica.
Las citocinas (IL-1, IL-6) liberadas por los fagocitos activan las proteínas de la fase aguda, como la proteína C reactiva (PCR). Como resultado, la temperatura corporal aumenta. Al mismo tiempo, además de la reacción inmune inespecífica innata, la reacción específica también es iniciada por algunos macrófagos y predominantemente células dendríticas en la región inflamatoria aceptan patógenos y sus antígenos y los transportan a los ganglios linfáticos regionales con el fin de presentarlos a los linfocitos T.
Estos entonces causan la liberación de interleuquinas para la respuesta inmune adaptativa. Las células asesinas naturales (células NK) son activadas por interferón-γ (IFN-γ) y citoquinas (interleucina -12). Al mismo tiempo, IFN-γ e IL-12 mejoran la expresión de moléculas de MHC-I en las células T endógenas para proteger contra el ataque de las células NK activadas, y la expresión de fragmentos de péptidos virales en el complejo con MHC-I en las células infectadas para estimular los linfocitos T¬ citotóxicos (CTL).
Existen contra-regulaciones inmediatas en los sistemas regulatorios para prevenir reacciones exageradas. Tales células T-reguladoras (Treg) secretan IL-2, etiquetadas como CD4-CD25-Treg, IL-I0, IL-4 y sobreexpresión TGF-ß y CTL, CD28-Treg, IL-10 en el sentido de supresión.
Las células TR-I previenen la sobreexpresión incontrolada ya durante la formación de las células Th1 y Th2.
Las células NK reconocen antígenos extraños incluso sin el etiquetado de MHC, lo que las hace tan importantes en la lucha contra las células de carcinoma, porque las células NK atacan particularmente a las células que presentan una expresión retrasada o nula de MHC-I en la superficie de la célula. Las células cancerosas producen IL-1O, TGF-ß e IDO indolamina-2,3-dioxigenasa) para debilitar las células Th1 a nivel celular. El aumento de los niveles de PGE-2 suprime el sistema inmunológico y en particular la actividad de NK (Biesalski, medicina nutricional, 323). Además, la PGE-2 es necesaria para la angiogénesis.
Se pueden encontrar condiciones inmunológicas similares en el embarazo. Aquí también, GM-CSF (factor estimulante de colonias de granulocitos/monocitos) e IL-4 e IL-1O para la supresión de las reacciones de Th1 se elevan para proteger al feto! Además, la placenta expresa en exceso las proteínas de los receptores inhibidores de células (KIR) p58 y p70 NK para evitar el ataque de las CTL maternas, células NK. Para proteger aún más contra los ataques de células T maternas, encontramos niveles elevados de la enzima indolamina-2,3-dioxigenasa en la placenta, la cual degrada el aminoácido triptófano, el cual es necesario para la proliferación de células T (Janeway 570 ff). El triptófano es también la sustancia de partida para la síntesis de serotonina en el SNC (reacción neuroinmunológica).
La vitamina C activa en alta concentración IFN-γ y bloquea TNF-α, así como IL-¬1 ß (HarteI, 2004).
El IFN-γ y el IL-12 aumentan la actividad de las células NK hasta 100 veces (Janeway, p.87). Los CTL activados matan selectivamente las células diana que expresan antígenos citoplásmicos virales u otros antígenos citoplásmicos intracelulares (clamidia, listeria, borrelia) en el complejo con MHC-I en su superficie.
Para matar las bacterias patógenas, el APC activa las células infamatorias CD4-Th1 para la respuesta inmunitaria celular que reaccionan al MHC-II.
La respuesta inmunitaria humoral extracelular es desencadenada por las células auxiliares CD4-Th2, que estimulan los linfocitos B para formar anticuerpos específicos.
Las células B maduras transportan moléculas de inmunoglobulina (IgM, IgD, IgA, IgG, IgE) como receptores de antígenos en su superficie y secretan inmunoglobulinas como anticuerpos solubles después de la activación, que permiten el control de patógenos en las regiones extracelulares del cuerpo.
Por lo tanto, los linfocitos T tienen una importancia decisiva tanto para la respuesta inmunitaria humoral como celular ( Janeway, 8.35).
Las células Thl estimulan las células celulares y Th2 a través de IL-10, D-5, D-4 y TGF-β a través de la producción de IFN-γ, IL-12 e IL-2 para estimular la respuesta inmune extracelular humoral.
Las citoquinas secretadas por Th1 y Th2 se inhiben entre sí ( Janeway,8.422). Por lo tanto, la vacunación durante una infección estaría asociada con consecuencias devastadoras y por lo tanto ¡está contraindicada!
Para prevenir el sobregiro de una reacción inmune, las proteínas transmembranales inhibidoras como el CD22 en las células B y el CTLA-4 (CD152) en las células T bloquean la señalización durante la presentación del antígeno en el ganglio linfático.
CTLA-4 es similar a la molécula costimulante CD28 y, por lo tanto, ralentiza la señalización del APC a la célula T. Al mismo tiempo, CTLA-4 activa la expresión de IDO en el APC, lo que resulta en la degradación del triptófano.
Las proteínas receptoras inhibidoras de la muerte (“KIR”) protegen las propias células del cuerpo del ataque de las células NK, entre otras cosas.
Las células intestinales Th3 secretan IL-4, IL-l0 y TGF-ß de manera similar a las células Th2 para inhibir moderadamente las células Thl y lograr una tolerancia al antígeno de las bacterias intestinales. Como resultado, la IgA secretoria se forma como una mucosa de anticuerpos asociados. Por lo tanto, el sistema inmunológico de la mucosa reacciona de forma tolerante a los antígenos extraños sin estímulos inflamatorios.
Además, las células T reguladoras (células Treg) previenen una reacción exagerada de las células Thl y previenen enfermedades autoinmunes.
Las células dendríticas (CD) expresan la IL-10 y la IL-4 en las placas de Peyer, mientras que sintetizan el IFN-γ y la IL-12 en los ganglios linfáticos periféricos.
Para mantener la homeostasis de la población de linfocitos, las células T efectoras activadas que ya no son necesarias se inducen a la apoptosis por interacción con el ligando Fas después de la infección.
La muerte celular programada puede ser bloqueada por el oncogén Bcl-2. Bcl-2 evita que la hinchazón inducida por la apoptosis y, por lo tanto, el citocromo c se escape de las mitocondrias. Sólo la liberación de citocromo c de la mitocondria de la célula desencadena la apoptosis, lo que hace que las células carcinomas sean inmortales, ya que apenas tienen mitocondria y su hemoxigenasa también se expresa fuertemente para degradar el citocromo c.
Resumen:
Los APC, como las células dendríticas, los macrófagos y algunas células B, activan los linfocitos T en los tejidos linfáticos (ganglios linfáticos) después de unirse a través de los receptores TLR-4 y CDl4 (LPS) al antígeno, con la excepción de las células B presentes en el antígeno que se unen a los antígenos solubles con inmunoglobulinas de superficie. Esta activación y diferenciación de linfocitos T en linfocitos Th1 y Th2 está estrictamente ligada a las glicoproteínas MHC II en combinación con una molécula estimulante, la B7 (CD 80/86) del APC con unión a la TZR y al receptor central CD28 de la célula T. Después de la activación, las células Th1 secretan IL-2, IFN-γ y TNF-α antagonísticamente a las células Th2 que expresan predominantemente IL-10, IL-5, IL-4 y TGF-ß. Para prevenir una reacción inmune excesiva, CTLA-4 se libera simultáneamente como una proteína inhibidora contra Th1 y CD22 contra Th2.
Las citoquinas de las células Th1 activan la respuesta inmunitaria celular a través de las células NK y CTL (MHC-I), mientras que las células Th2 son responsables de la formación de anticuerpos humorales.
Lista de abreviaturas:
Abkürzungsverzeichnis:
APC antigen-presenting cell, antigenpräsentierende Zelle
CD Nomenklatur / cluster of differentiation
CD4 T4-Lymphozyten
CD14 LPS und lipopolysaccharidbindendes Protein LBP
CD22 B-Lymphozyten, Konjugate der Sialinsre
CD25 aktivierte T-, B-Zellen, aktivierte Monozyten
CD28 T-Subpopulationen, aktivierte B-Lymphozyten
CTLA cytotoxic T-lymphozyte activation-associated protein
Cytochrome Eisenporphyrin-Proteine zur Elektronenübertragung in der Atmungskette
IDO Indolamin-2,3-dioxygenase
IL Interleukin
Okogene DNA-Sequenzen im Genom der Zelle mit Krebs erzeugender Aktivität
Bcl-2-Protein in Mitochondrien lokalisiertes Protein,wichtig bei programmierter Apoptose
TGF tissue growth factor
NADPH Nicotinamid-Adenindinucleotid-Phosphat
Treg regulatorische T-Helfer-Zelle
Literatur:
– Berg, Tymoczko, Stryer, Biochemie, Spektrum Verlag, 2003
– Beyer, Peters, Mikrobiologische Therapie, Forum Medizin-Verlag 2003
– Biesalski, Emährungsmedizin, Thieme- Verlag, 1999
– Claudius Christopher Rauscher, Immunologische Behandlungsmethoden, Haug-Verlag, 1996
– Janeway, Travers, Walport, Shlomchik, Immunologie, Spektrum-Verlag, 2002
– Kremer, Heinrich, Die stille Revolution der Krebs- und AIDS-Medizin,Ehlers Verlag,2004
– Schütt, Bröker, Grundwissen der Immunologie, Spektrum, 2006
– Vorlesungsskript Immunologie und Infektiologie Uniklinik Düsseldorf 2007