Connaissances de base en immunologie

Avec une masse de 2 à 3 kg, le système immunitaire est l’un des plus grands organes de l’organisme humain. Les cellules immunitaires et le tissu lymphatique sont répartis dans tout le corps. En plus de sa complexité, le système immunitaire possède une dynamique impressionnante en ce qui concerne la division et la mort cellulaires, la conversion des organes par la migration interne et externe des cellules et les changements par différenciation sont la règle. Le système immunitaire est l’organe le plus important pour l’intégrité, l’individualité et la santé de l’organisme. La division classique consiste en un système immunitaire inné et adaptatif.

Les cellules du système immunitaire inné (non spécifique)
Les cellules du système immunitaire inné comprennent les macrophages et les monocytes. Ils ont des propriétés légèrement différentes dans les tissus. Comme les macrophages se retrouvent dans tous les tissus, ils sont habituellement parmi les premiers à reconnaître et à phagocyter les agents infectieux envahissants. En même temps, les cellules de l’organisme sont prévenues d’ici et par la sécrétion de cytokines, les substances messagères du système immunitaire, la cascade de défense spécifique est mise en mouvement.
Les granulocytes polymorphes font également partie des cellules du système immunitaire inné. Les granulocytes neutrophiles, basophiles et éosinophiles se trouvent à peine dans les tissus, ils sont situés dans le sang périphérique. Dans le cas des infections, elles se forment de plus en plus dans la moelle osseuse et sont ensuite transportées en grand nombre au foyer de l’inflammation. Là-bas, ils ont des tâches spécifiques à accomplir.
De plus, les mastocytes ne se trouvent que dans les tissus (en particulier dans la peau et les muqueuses). S’ils reconnaissent des agents infectieux ou reçoivent des stimuli d’activation spéciaux (p. ex. IgE), ils libèrent des substances toxiques en quelques secondes. Grâce aux sécrétions de cytokines, les mastocytes sont également capables d’attirer d’autres cellules et de développer des réactions inflammatoires.
Les cellules dendritiques interdigitantes (cellules dendritiques, CD) migrent sous forme de cellules immatures du sang vers les tissus où elles forment de nombreuses branches délicates. Comme les cellules de Langerhans, elles forment un réseau dense dans la peau avec les appendices. Si elles sont activées par des agents pathogènes infectieux, ces cellules cessent de pinocyter et migrent avec le flux lymphatique dans les ganglions lymphatiques et présentent les lymphocytes avec les antigènes qu’ils ont absorbés dans le tissu.
Les cellules dendritiques folliculaires (CDF) constituent une autre forme. Ils forment un réseau dans les follicules des cellules B des organes lymphatiques secondaires. Ils sont spécialisés dans l’absorption des substances antigéniques qu’ils atteignent avec le flux lymphatique et leur présentation aux lymphocytes B.

Les cellules tueuses naturelles (NK) sont des lymphocytes qui se spécialisent dans la destruction des cellules infectées, des cellules tumorales et des cellules “marquées” par des anticorps.

Les cellules du système immunitaire adaptatif (acquis, spécifique)
Les cellules du système immunitaire adaptatif sont des lymphocytes au noyau volumineux, presque rond et au bord cytoplasmique étroit. Une distinction est faite entre les lymphocytes B et les lymphocytes T. Ces cellules sont caractérisées par des récepteurs clonaux distribués pour les antigènes. Un clone est la progéniture d’une cellule. Cela signifie que les récepteurs antigéniques des différents lymphocytes B et T diffèrent les uns des autres. Les récepteurs d’antigènes distribués clonalement forment la base moléculaire de l’extraordinaire capacité du système immunitaire adaptatif à se différencier.
Les cellules du système immunitaire adaptatif sont les lymphocytes B et les lymphocytes T.
Les lymphocytes B arrivent à maturité dans la moelle osseuse humaine. Les récepteurs de l’antigène sont appelés récepteurs des cellules B. Il s’agit d’immunoglobulines ou d’anticorps ancrés dans la membrane. Lorsque les lymphocytes B sont activés, ils se différencient en plasmocytes. Ces cellules sont spécialisées dans la synthèse de grandes quantités d’immunoglobulines et leur sécrétion sous forme soluble. Une cellule plasmatique peut produire jusqu’à 2000 molécules d’anticorps par seconde.
Les lymphocytes T sont éjectés de la moelle osseuse et embossés dans le thymus dans les cellules auxiliaires T et les lymphocytes T cytotoxiques (CTL). Les lymphocytes T reconnaissent leurs antigènes par l’intermédiaire des récepteurs des lymphocytes T (TCR) répartis clonalement. Les cellules T-helper optimisent la réponse immunitaire. Ils peuvent, par exemple, stimuler les lymphocytes B à produire des anticorps et aider les macrophages à tuer les microorganismes ingérés. Les lymphocytes T auxiliaires régulateurs (Treg) neutralisent et suppriment la réponse immunitaire. Ils ont la fonction vitale de protéger l’organisme lui-même contre les attaques du système immunitaire ainsi que de limiter les réactions immunitaires et donc les dommages par des mécanismes effecteurs agressifs du système immunitaire. Les CTL sont spécialisés dans la destruction des cellules infectées.
Le réseau immunorégulateur inné et acquis de présentation de l’antigène
Les cellules de la défense non spécifique sont essentielles pour le fonctionnement des cellules T-helper.
L’activation des cellules présentatrices d’antigène (APC), comme les macrophages, les cellules dendritiques et les cellules B présentatrices d’antigène, est une première étape nécessaire pour déclencher une réponse immunitaire adaptative.

Les lymphocytes T sont nécessaires pour le contrôle des pathogènes intracellulaires et pour l’activation des lymphocytes B contre la plupart des antigènes. Les lymphocytes T reconnaissent les antigènes étrangers par des fragments peptidiques qui sont liés aux protéines du complexe principal isto-compa-tibilitäts (CMH).
Grâce au système du complément inné, les pathogènes sont également opsonisés humoralement par les protéases afin de les marquer pour destruction par les phagocytes et ainsi soutenir ou “compléter” le système immunitaire. Les monocytes sont toujours présents dans les tissus et se transforment en macrophages phagocytaires par inflammation.

La réaction des macrophages aux lipopolysaccharides bactériens (LPS) dépend de la liaison du CD14 (complexe de récepteurs LPS) au récepteur Toll-like 4 (TLR-4), qui conduit ensuite à la production de cytokines et chimiokines inflammatoires, ainsi qu’à l’expression des molécules costimulantes.
Les chimiokines attirent d’autres cellules de défense vers le site de l’infection. Les granulocytes neutrophiles sont activés par l’interleukine-8 (IL-8) et le facteur de nécrose tumorale α (TNF -α). Ils sont les premiers à traverser les parois des vaisseaux sanguins et à pénétrer dans la zone inflammatoire. Ici, ils génèrent des radicaux oxygène et de l’oxyde nitrique (NO) comme arme contre les intrus par explosion respiratoire. Pour fournir du peroxyde d’hydrogène et des anions superoxyde, ils possèdent des NADPH oxydases dans leurs lysosomes. Les granulocytes neutrophiles morts contenant des résidus de pathogènes phagocytisés constituent le principal composant du pus.

Pour empêcher l’inflammation de se propager, les macrophages activés libèrent localement du TNF¬-α, ce qui entraîne une coagulation sanguine dans les vaisseaux sanguins environnants. Cependant, si la libération systémique de TNF-α survient à la suite d’une septicémie, une coagulopathie de consommation avec insuffisance multiorganique se développe.
Les cytokines (IL-1, IL-6) libérées par les phagocytes activent les protéines en phase aiguë, comme la protéine C-réactive (CRP). Par conséquent, la température du corps augmente. En même temps, en plus de la réaction immunitaire innée non spécifique, la réaction spécifique est initiée par certains macrophages et principalement des cellules dendritiques dans la région inflammatoire qui absorbent les pathogènes et leurs antigènes et les transportent vers les ganglions lymphatiques régionaux pour les présenter aux lymphocytes T.
Ceux-ci induisent alors la libération d’interleukines pour une réponse immunitaire adaptative. Les cellules tueuses naturelles (cellules NK) sont activées par l’interféron-γ (IFN-γ) et les cytokines (interleukine-12). En même temps, l’IFN-γ et l’IL-12 améliorent l’expression des molécules du CMH-I sur les lymphocytes T de l’organisme pour les protéger contre les attaques des cellules NK activées, et l’expression des fragments peptidiques viraux en complexe avec le CMH-I sur les cellules infectées pour stimuler les lymphocytes T cytotoxiques (CTLs).
Il existe des contre-réglementations directes dans les systèmes de réglementation pour prévenir les réactions excessives. Ces cellules de régulation T (Treg) sécrètent, par exemple, IL-I0, IL-4 et TGF-ß dans le cas d’une surstimulation de IL-2, marquée CD4-CD25-Treg, et IL-10 dans le cas d’une surexpression des CTLs, comme CD28-Treg dans le sens de suppression.
Les cellules TR-I empêchent déjà la surexpression incontrôlée lors de la formation des cellules Th1 ou Th2.

Les cellules NK reconnaissent les antigènes étrangers même sans marquage MHC, ce qui les rend si importantes dans la lutte contre les cellules carcinomateuses, car les cellules NK attaquent les cellules qui ne présentent aucune expression MHC-I à la surface cellulaire. Les cellules cancéreuses forment IL-1O, TGF-ß et IDO (Indolamin-2,3-dioxygénase) pour affaiblir les cellules Th1 au niveau cellulaire. L’augmentation des niveaux de PGE-2 supprime le système immunitaire et en particulier l’activité NK (Biesalski, Nutritional Medicine, 323). De plus, la PGE-2 est nécessaire pour l’angiogenèse.

Des conditions immunologiques similaires sont observées pendant la grossesse. GM-CSF (facteur de stimulation des colonies de granulocytes/monocytes) ainsi que IL-4 et IL-1O pour la suppression des réactions Th1 sont augmentés pour protéger le foetus ! En outre, le placenta exprime en excès les protéines réceptrices inhibitrices des cellules NK (KIR) p58 et p70 afin d’échapper aux attaques des CTL maternelles, les cellules NK. Pour une protection supplémentaire contre les attaques des lymphocytes T maternels, nous trouvons des niveaux élevés de l’enzyme indolamin-2,3-dioxygénase dans le placenta, qui dégradent l’acide aminé tryptophane, nécessaire à la prolifération des cellules T (Janeway 570 ff). Le tryptophane est également la substance de départ de la synthèse de la sérotonine dans le SNC (réaction neuroimmunologique).
La vitamine C active l’IFN-γ en fortes concentrations et bloque le TNF-α et l’IL-¬1 ß (HarteI, 2004).
IFN-γ et IL-12 multiplient par 100 l’activité des cellules NK (Janeway, p.87). Les CTLs activés tuent sélectivement les cellules cibles qui expriment des antigènes cytoplasmiques viraux ou intracellulaires (chlamydia, listéria, borrélia) en complexe avec le CMH-I à leur surface.
Pour tuer les bactéries pathogènes, APC active les cellules CD4-Th1 inf1ammatoires pour la réponse immunitaire cellulaire qui réagissent au CMH-II.
La réponse immunitaire humorale extracellulaire est déclenchée par les cellules auxiliaires CD4-Th2 qui stimulent les lymphocytes B à produire des anticorps spécifiques.
Les lymphocytes B matures portent des molécules d’immunoglobulines (IgM, IgD, IgA, IgG, IgE) comme récepteurs d’antigènes à leur surface et, après activation, sécrètent des immunoglobulines comme anticorps solubles qui permettent de combattre les pathogènes dans les régions extracellulaires du corps.
Les lymphocytes T sont donc d’une importance cruciale pour les réponses immunitaires humorales et cellulaires ( Janeway, 8,35).
Les cellules Thl stimulent la réponse immunitaire cellulaire en produisant les cellules IFN-γ, IL-12 et IL-2 et Th2 en produisant les cellules IL-10, D-5, D-4 et TGF-β stimulent la réponse immunitaire humorale et extracellulaire.
Les cytokines sécrétées par Th1 et Th2 s’inhibent mutuellement ( Janeway,8.422). Par conséquent, une vaccination au cours d’une infection serait associée à des conséquences dévastatrices et est donc contre-indiquée !

Afin d’éviter qu’une réaction immunitaire ne survienne, des protéines transmembranaires inhibitrices telles que CD22 dans les lymphocytes B et CTLA-4 (CD152) dans les lymphocytes T bloquent la signalisation pendant la présentation des antigènes dans le ganglion lymphatique.
CTLA-4 est similaire à la molécule costimulatrice CD28 et ralentit ainsi la signalisation de l’APC vers la cellule T. En même temps, CTLA-4 active l’expression de l’IDO dans l’APC, ce qui entraîne la dégradation du tryptophane.

Les protéines réceptrices inhibitrices de tueur ( KIR) protègent les propres cellules de l’organisme contre les attaques des cellules NK, entre autres choses.
Les cellules Th3 de l’intestin sécrètent comme les cellules Th2 IL-4, IL-l0 et TGF-ß pour inhiber modérément les cellules Thl afin d’obtenir une tolérance aux antigènes des bactéries intestinales. Par conséquent, les IgA sécrétoires sont produites sous forme de muqueuse d’anticorps associés. Par conséquent, le système immunitaire de la muqueuse réagit avec tolérance aux antigènes étrangers sans stimulation inflammatoire.
De plus, les cellules T-régulatrices (cellules Treg) préviennent une réaction excessive des cellules Thl et préviennent les maladies auto-immunes.
Les cellules dendritiques (CD) expriment l’IL-10 et l’IL-4 dans les plaques de Peyer et synthétisent l’IFN-γ et l’IL-12 dans les ganglions périphériques.
Afin de préserver l’homéostasie de la population lymphocytaire, les lymphocytes T effecteurs activés qui ne sont plus nécessaires sont induits à l’apoptose par interaction avec le ligand Fas.
La mort cellulaire programmée peut être bloquée par l’oncogène Bcl-2. Bcl-2 prévient le gonflement induit par l’apoptose et donc l’échappement du cytochrome c des mitochondries. Seule la libération du cytochrome c par les mitochondries de la cellule déclenche l’apoptose, c’est pourquoi les cellules cancéreuses deviennent immortelles car elles n’ont pratiquement pas de mitochondries et leur hemoxigénase est fortement exprimée pour la dégradation du cytochrome c. L’hémioxigénase des cellules cancéreuses est aussi fortement exprimée.

Résumé :
L’APC, comme les cellules dendritiques, les macrophages et certaines cellules B, active les lymphocytes T dans les tissus lymphatiques (ganglions lymphatiques) après liaison par les récepteurs TLR-4 et CDl4 (LPS) à l’antigène, sauf les cellules B qui présentent un antigène et qui se lient aux immunoglobulines de surface dans le sang. L’activation et la différenciation des lymphocytes T dans les lymphocytes Th1 et Th2 sont strictement liées aux glycoprotéines du CMH II en conjonction avec une molécule consutante, B7 (CD 80/86) de l’APC, qui se lie au TZR et au récepteur central CD28 de la cellule T. Après activation, les cellules Th1 sécrètent l’IL-2, l’IFN-γ et le TNF-α antagonistes des cellules Th2 qui expriment principalement l’IL-10, l’IL-5, l’IL-4 et le TGF-ß. Afin de prévenir une réaction immunitaire excessive, CTLA-4 est libéré simultanément comme protéine inhibitrice contre Th1 et CD22 contre Th2.
Les cytokines des cellules Th1 activent la réponse immunitaire cellulaire via les cellules NK et CTL (MHC-I), tandis que les cellules Th2 sont responsables de la formation des anticorps humoraux.

Liste des abréviations :
Cellule présentatrice d’antigène APC, cellule présentatrice d’antigène
CD Nomenclature / groupe de différenciation
Lymphocytes CD4 T4
CD14 LPS et protéine de liaison aux lipopolysaccharides LBP
lymphocytes CD22 B, conjugués du sialinsre
CD25 activées T-, B-cellules, monocytes activés
Sous-populations CD28 T, lymphocytes B activés
Protéine associée à l’activation des lymphocytes T cytotoxiques CTLA
Protéines cytochromiques de porphyrine de fer pour le transfert d’électrons dans la chaîne respiratoire
IDO Indolamine-2,3-dioxygénase
IL Interleukine
Séquences d’ADN ocogène dans le génome de cellules à activité cancérogène
Protéine Bcl-2 localisée dans les mitochondries, importante dans l’apoptose programmée
Facteur de croissance tissulaire TGF
NADPH nicotinamide adénine dinucléotide phosphate de nicotinamide adénine dinucléotide
Treg réglementaire T-helper cellule d’aide

Littérature :
– Berg, Tymoczko, Stryer, biochimie, Spektrum Verlag, 2003
– Beyer, Peters, Thérapie microbiologique, Forum Medizin-Verlag 2003
– Biesalski, Médecine Nutritionnelle, Thieme Publishers, 1999
– Claudius Christopher Rauscher, Traitements immunologiques, Haug-Verlag, 1996
– Janeway, Travers, Walport, Shlomchik, Immunologie, Spektrum-Verlag, 2002
– Kremer, Heinrich, The Silent Revolution of Cancer and AIDS Medicine, Ehlers Verlag, 2004
– Schütt, Bröker, Connaissances de base en immunologie, spectre, 2006
– Notes de cours Immunologie et Infectiologie Hôpital universitaire de Düsseldorf 2007